Благодарим ви, че посетихте Nature.com.Използвате версия на браузър с ограничена поддръжка на CSS.За най-добро изживяване ви препоръчваме да използвате актуализиран браузър (или да деактивирате режима на съвместимост в Internet Explorer).Освен това, за да осигурим постоянна поддръжка, показваме сайта без стилове и JavaScript.
Плъзгачи, показващи три статии на слайд.Използвайте бутоните за връщане назад и напред, за да се движите през слайдовете, или бутоните за управление на плъзгачите в края, за да се движите през всеки слайд.
Въз основа на интердисциплинарното пресичане на физиката и науките за живота, диагностичните и терапевтични стратегии, базирани на прецизната медицина, напоследък привлякоха значително внимание поради практическата приложимост на новите инженерни методи в много области на медицината, особено в онкологията.В тази рамка използването на ултразвук за атакуване на ракови клетки в тумори с цел причиняване на възможни механични повреди в различни мащаби привлича все по-голямо внимание от страна на учени от цял ​​свят.Като се вземат предвид тези фактори, въз основа на еластодинамични решения за синхронизиране и числени симулации, ние представяме предварително проучване на компютърна симулация на разпространение на ултразвук в тъканите, за да изберем подходящи честоти и мощности чрез локално облъчване.Нова диагностична платформа за лабораторната технология On-Fiber, наречена болнична игла и вече патентована.Смята се, че резултатите от анализа и свързаните с него биофизични прозрения биха могли да проправят пътя за нови интегрирани диагностични и терапевтични подходи, които биха могли да играят централна роля в приложението на прецизната медицина в бъдеще, черпейки от областите на физиката.Започва нарастваща синергия между биологията.
С оптимизирането на голям брой клинични приложения постепенно започна да се появява необходимостта от намаляване на страничните ефекти върху пациентите.За тази цел прецизната медицина1, 2, 3, 4, 5 се превърна в стратегическа цел за намаляване на дозата на лекарствата, доставяни на пациентите, по същество следвайки два основни подхода.Първият се основава на лечение, проектирано според геномния профил на пациента.Вторият, който се превръща в златен стандарт в онкологията, има за цел да избегне системните процедури за доставяне на лекарства, като се опитва да освободи малко количество лекарство, като в същото време повишава точността чрез използването на локална терапия.Крайната цел е да се премахнат или поне да се минимизират негативните ефекти от много терапевтични подходи, като химиотерапия или системно приложение на радионуклиди.В зависимост от вида на рака, местоположението, дозата на радиация и други фактори, дори лъчетерапията може да има висок присъщ риск за здравата тъкан.При лечението на глиобластом6,7,8,9 операцията успешно отстранява подлежащия рак, но дори при липса на метастази може да има много малки ракови инфилтрати.Ако те не бъдат напълно отстранени, нови ракови образувания могат да растат за относително кратък период от време.В този контекст, гореспоменатите стратегии за прецизна медицина са трудни за прилагане, тъй като тези инфилтрати са трудни за откриване и разпространение на голяма площ.Тези бариери възпрепятстват окончателните резултати при предотвратяване на всякакви рецидиви с прецизна медицина, така че в някои случаи се предпочитат системни методи за доставяне, въпреки че използваните лекарства могат да имат много високи нива на токсичност.За да се преодолее този проблем, идеалният подход за лечение би бил да се използват минимално инвазивни стратегии, които могат селективно да атакуват раковите клетки, без да засягат здравата тъкан.В светлината на този аргумент, използването на ултразвукови вибрации, за които е доказано, че засягат раковите и здравите клетки по различен начин, както в едноклетъчни системи, така и в мезоразмерни хетерогенни клъстери, изглежда като възможно решение.
От механична гледна точка здравите и раковите клетки всъщност имат различни естествени резонансни честоти.Това свойство е свързано с онкогенни промени в механичните свойства на цитоскелетната структура на раковите клетки 12, 13, докато туморните клетки са средно по-деформируеми от нормалните клетки.По този начин, с оптимален избор на ултразвукова честота за стимулация, вибрациите, предизвикани в избрани области, могат да причинят увреждане на живи ракови структури, минимизирайки въздействието върху здравословната среда на гостоприемника.Тези все още не напълно изяснени ефекти могат да включват разрушаване на определени клетъчни структурни компоненти поради високочестотни вибрации, предизвикани от ултразвук (по принцип много подобно на литотрипсия14) и клетъчно увреждане поради феномен, подобен на механична умора, който от своя страна може да промени клетъчната структура .програмиране и механобиология.Въпреки че това теоретично решение изглежда много подходящо, за съжаление то не може да се използва в случаите, когато анехогенни биологични структури възпрепятстват директното прилагане на ултразвук, например при интракраниални приложения поради наличието на кост, а някои туморни маси на гърдата са разположени в мастната тъкан тъкан.Атенюацията може да ограничи мястото на потенциалния терапевтичен ефект.За да се преодолеят тези проблеми, ултразвукът трябва да се прилага локално със специално проектирани трансдюсери, които могат да достигнат до облъчваното място възможно най-малко инвазивно.Имайки предвид това, разгледахме възможността за използване на идеи, свързани с възможността за създаване на иновативна технологична платформа, наречена „болница за игли“15.Концепцията „Болница в иглата“ включва разработването на минимално инвазивен медицински инструмент за диагностични и терапевтични приложения, базиран на комбинацията от различни функции в една медицинска игла.Както беше обсъдено по-подробно в раздела за болнична игла, това компактно устройство се основава основно на предимствата на 16, 17, 18, 19, 20, 21 фиброоптични сонди, които поради техните характеристики са подходящи за поставяне в стандарт 20 медицински игли, 22 лумена.Използвайки гъвкавостта, осигурена от технологията Lab-on-Fiber (LOF)23, влакното ефективно се превръща в уникална платформа за миниатюризирани и готови за употреба диагностични и терапевтични устройства, включително устройства за течна биопсия и тъканна биопсия.в биомолекулярно откриване 24, 25, светлинно насочвано локално доставяне на лекарства 26, 27, високопрецизно локално ултразвуково изобразяване 28, термична терапия 29, 30 и идентифициране на ракова тъкан на базата на спектроскопия 31.В рамките на тази концепция, използвайки подход за локализиране, базиран на устройството „игла в болницата“, ние проучваме възможността за оптимизиране на локалната стимулация на местните биологични структури чрез използване на разпространението на ултразвукови вълни през игли за възбуждане на ултразвукови вълни в областта на интерес..По този начин терапевтичният ултразвук с нисък интензитет може да се приложи директно към рисковата зона с минимална инвазивност за ултразвукови клетки и малки твърди образувания в меките тъкани, както в случая на гореспоменатата интракраниална хирургия трябва да се постави малък отвор в черепа с игла.Вдъхновен от скорошни теоретични и експериментални резултати, които предполагат, че ултразвукът може да спре или забави развитието на някои видове рак, 32, 33, 34 предложеният подход може да помогне за справяне, поне по принцип, с ключовите компромиси между агресивни и лечебни ефекти.Имайки предвид тези съображения, в настоящия документ ние изследваме възможността за използване на вътреболнично иглено устройство за минимално инвазивна ултразвукова терапия за рак.По-точно, в раздела „Анализ на разсейване на сферични туморни маси за оценка на зависещата от растежа ултразвукова честота“ ние използваме утвърдени еластодинамични методи и теория на акустичното разсейване, за да предвидим размера на сферични солидни тумори, отглеждани в еластична среда.скованост, която възниква между тумора и тъканта на гостоприемника поради предизвикано от растежа ремоделиране на материала.След като описахме нашата система, която наричаме раздел „Болница в иглата“, в раздела „Болница в иглата“, ние анализираме разпространението на ултразвукови вълни през медицински игли на прогнозираните честоти и техният цифров модел облъчва околната среда за изследване основните геометрични параметри (действителния вътрешен диаметър, дължина и острота на иглата), влияещи върху предаването на акустичната мощност на инструмента.Като се има предвид необходимостта от разработване на нови инженерни стратегии за прецизна медицина, се смята, че предложеното проучване може да помогне за разработването на нов инструмент за лечение на рак, базиран на използването на ултразвук, доставен чрез интегрирана терагностична платформа, която интегрира ултразвук с други решения.Комбинирани, като насочено доставяне на лекарства и диагностика в реално време в рамките на една игла.
Ефективността на предоставянето на механистични стратегии за лечение на локализирани солидни тумори с помощта на ултразвукова (ултразвукова) стимулация е целта на няколко статии, занимаващи се както теоретично, така и експериментално с ефекта на ултразвукови вибрации с нисък интензитет върху едноклетъчни системи 10, 11, 12 , 32, 33, 34, 35, 36 Използвайки вискоеластични модели, няколко изследователи са показали аналитично, че туморните и здравите клетки проявяват различни честотни отговори, характеризиращи се с различни резонансни пикове в диапазона 10, 11, 12 в САЩ.Този резултат предполага, че по принцип туморните клетки могат да бъдат селективно атакувани от механични стимули, които запазват средата на гостоприемника.Това поведение е пряка последица от ключово доказателство, че в повечето случаи туморните клетки са по-гъвкави от здравите клетки, вероятно за да се подобри способността им да пролиферират и мигрират 37,38,39,40.Въз основа на резултатите, получени с единични клетъчни модели, например в микромащаб, селективността на раковите клетки също е демонстрирана в мезомащаб чрез числени изследвания на хармоничните реакции на хетерогенни клетъчни агрегати.Осигурявайки различен процент ракови клетки и здрави клетки, многоклетъчните агрегати с размери стотици микрометри са изградени йерархично.На мезониво на тези агрегати някои микроскопични характеристики, представляващи интерес, се запазват поради директното внедряване на основните структурни елементи, които характеризират механичното поведение на единични клетки.По-специално, всяка клетка използва архитектура, базирана на тенсегрити, за да имитира реакцията на различни предварително напрегнати цитоскелетни структури, като по този начин влияе на тяхната цялостна коравина 12, 13.Теоретичните прогнози и in vitro експериментите от горната литература дадоха окуражаващи резултати, което показва необходимостта от изследване на чувствителността на туморните маси към нискоинтензивен терапевтичен ултразвук (LITUS), а оценката на честотата на облъчване на туморни маси е от решаващо значение.позиция LITUS за приложение на място.
Въпреки това, на тъканно ниво субмакроскопското описание на отделния компонент неизбежно се губи и свойствата на туморната тъкан могат да бъдат проследени с помощта на последователни методи за проследяване на растежа на масата и индуцираните от стрес процеси на ремоделиране, като се вземат предвид макроскопските ефекти на растеж.-предизвикани промени в еластичността на тъканите по скала от 41,42.В действителност, за разлика от едноклетъчните и агрегатните системи, солидните туморни маси растат в меките тъкани поради постепенното натрупване на аберантни остатъчни напрежения, които променят естествените механични свойства поради увеличаване на общата интратуморна ригидност, а туморната склероза често се превръща в определящ фактор в откриване на тумор.
Имайки предвид тези съображения, тук анализираме сонодинамичния отговор на туморни сфероиди, моделирани като еластични сферични включвания, растящи в нормална тъканна среда.По-точно, еластичните свойства, свързани със стадия на тумора, бяха определени въз основа на теоретичните и експериментални резултати, получени от някои автори в предишна работа.Сред тях, еволюцията на солидни туморни сфероиди, отглеждани in vivo в хетерогенна среда, е изследвана чрез прилагане на нелинейни механични модели 41, 43, 44 в комбинация с междувидова динамика за прогнозиране на развитието на туморни маси и свързания интратуморален стрес.Както бе споменато по-горе, растежът (напр. нееластично предварително разтягане) и остатъчното напрежение причиняват прогресивно ремоделиране на свойствата на туморния материал, като по този начин също променят неговия акустичен отговор.Важно е да се отбележи, че в реф.41 съвместната еволюция на растежа и твърдия стрес в туморите е демонстрирана в експериментални кампании при животински модели.По-специално, сравнение на твърдостта на туморни маси на гърдата, резецирани на различни етапи, с твърдостта, получена чрез възпроизвеждане на подобни условия in silico върху сферичен модел с крайни елементи със същите размери и като се вземе предвид предвиденото поле на остатъчен стрес потвърди предложения метод на валидност на модела..В тази работа получените преди това теоретични и експериментални резултати се използват за разработване на нова разработена терапевтична стратегия.По-специално, тук бяха изчислени прогнозирани размери със съответните свойства на еволюционна устойчивост, които по този начин бяха използвани за оценка на честотните диапазони, към които туморните маси, вградени в средата на гостоприемника, са по-чувствителни.За тази цел ние изследвахме динамичното поведение на туморната маса на различни етапи, взети на различни етапи, като взехме предвид акустичните индикатори в съответствие с общоприетия принцип на разсейване в отговор на ултразвукови стимули и подчертавайки възможните резонансни явления на сфероида .в зависимост от тумора и гостоприемника Зависещи от растежа разлики в сковаността между тъканите.
По този начин туморните маси бяха моделирани като еластични сфери с радиус \(a\) в околната еластична среда на гостоприемника въз основа на експериментални данни, показващи как обемисти злокачествени структури растат in situ в сферични форми.Позовавайки се на Фигура 1, използвайки сферичните координати \(\{ r,\theta ,\varphi \}\) (където \(\theta\) и \(\varphi\) представляват съответно ъгъла на аномалия и ъгъла на азимута), туморен домейн заема Регион, вграден в здраво пространство \({\mathcal {V}}_{T}=\{ (r,\theta ,\varphi ):r\le a\}\) неограничен регион \({\mathcal { V} }_{H} = \{ (r,\theta,\varphi):r > a\}\).Позовавайки се на допълнителна информация (SI) за пълно описание на математическия модел, базиран на добре установената еластодинамична основа, докладвана в много литератури 45, 46, 47, 48, тук разглеждаме проблем, характеризиращ се с осесиметричен режим на трептене.Това предположение предполага, че всички променливи в рамките на тумора и здравите зони са независими от азимуталната координата \(\varphi\) и че не възниква изкривяване в тази посока.Следователно, полетата на изместване и напрежение могат да бъдат получени от два скаларни потенциала \(\phi = \hat{\phi}\left( {r,\theta} \right)e^{{ – i \omega {\kern 1pt } t }}\) и \(\chi = \hat{\chi }\left( {r,\theta } \right)e^{{ – i\omega {\kern 1pt} t }}\) , те са съответно свързани с надлъжна вълна и срязваща вълна, времето на съвпадение t между вълната \(\theta \) и ъгъла между посоката на падащата вълна и позиционния вектор \({\mathbf {x))\) ( както е показано на фигура 1) и \(\omega = 2\pi f\) представлява ъгловата честота.По-специално, падащото поле се моделира от плоската вълна \(\phi_{H}^{(in)}\) (също въведена в системата SI, в уравнение (A.9)), разпространяваща се в обема на тялото според израза на закона
където \(\phi_{0}\) е параметърът на амплитудата.Сферичното разширение на падаща равнинна вълна (1) с помощта на сферична вълнова функция е стандартният аргумент:
Където \(j_{n}\) е сферичната функция на Бесел от първи вид ред \(n\), а \(P_{n}\) е полиномът на Лежандр.Част от падащата вълна на инвестиционната сфера се разпръсква в околната среда и припокрива падащото поле, докато другата част се разпръсква вътре в сферата, допринасяйки за нейната вибрация.За да направите това, хармоничните решения на вълновото уравнение \(\nabla^{2} \hat{\phi } + k_{1}^{2} {\mkern 1mu} \hat{\phi } = 0\,\ ) и \ (\ nabla^{2} {\mkern 1mu} \hat{\chi } + k_{2}^{2} \hat{\chi } = 0\), предоставени например от Eringen45 (вижте също SI ) може да показва туморни и здрави зони.По-специално, разпръснатите вълни на разширение и изоволюмните вълни, генерирани в приемната среда \(H\), допускат своите съответни потенциални енергии:
Сред тях, сферичната функция на Ханкел от първи вид \(h_{n}^{(1)}\) се използва за разглеждане на изходящата разсеяна вълна и \(\alpha_{n}\) и \(\beta_{ n}\ ) са коефициентите на неизвестните.в уравнението.В уравнения (2)–(4) термините \(k_{H1}\) и \(k_{H2}\) означават съответно вълновите числа на разреждането и напречните вълни в основната област на тялото ( виж SI).Компресионните полета вътре в тумора и смените имат формата
Където \(k_{T1}\) и \(k_{T2}\) представляват надлъжните и напречните вълнови числа в областта на тумора, а неизвестните коефициенти са \(\gamma_{n} {\mkern 1mu}\), \(\ eta_{n} {\mkern 1mu}\).Въз основа на тези резултати ненулевите радиални и периферни компоненти на изместване са характерни за здрави региони в разглеждания проблем, като \(u_{Hr}\) и \(u_{H\theta}\) (\(u_{ H\ varphi }\ ) предположението за симетрия вече не е необходимо) — може да се получи от релацията \(u_{Hr} = \partial_{r} \left( {\phi + \partial_{r} (r\chi ) } \right) + k_}^{2 } {\mkern 1mu} r\chi\) и \(u_{H\theta} = r^{- 1} \partial_{\theta} \left({\phi + \partial_{r } ( r\chi ) } \right)\) чрез образуване на \(\phi = \phi_{H}^{(in)} + \phi_{H}^{(s)}\) и \ (\chi = \chi_ {H}^ {(s)}\) (вижте SI за подробно математическо извеждане).По подобен начин замяната на \(\phi = \phi_{T}^{(s)}\) и \(\chi = \chi_{T}^{(s)}\) връща {Tr} = \partial_{r} \left( {\phi + \partial_{r} (r\chi)} \right) + k_{T2}^{2} {\mkern 1mu} r\chi\) и \(u_{T\theta} = r^{-1}\partial _{\theta }\left({\phi +\partial_{r}(r\chi )}\right)\).
(Вляво) Геометрия на сферичен тумор, отгледан в здравословна среда, през която се разпространява инцидентно поле, (вдясно) Съответна еволюция на съотношението на скованост на тумора и приемника като функция на радиуса на тумора, докладвани данни (адаптирано от Carotenuto et al. 41) от in vitro тестове за компресия са получени от солидни тумори на гърдата, инокулирани с MDA-MB-231 клетки.
Ако приемем линейно еластични и изотропни материали, ненулевите компоненти на напрежение в здравите и туморните области, т.е. \(\sigma_{Hpq}\) и \(\sigma_{Tpq}\) – се подчиняват на обобщения закон на Хук, като се има предвид, че са различни модули на Lamé, които характеризират еластичността на гостоприемника и тумора, означени като \(\{ \mu_{H},\,\lambda_{H} \}\) и \(\{ \mu_{T},\, \lambda_ {T} \ }\) (вижте уравнение (A.11) за пълния израз на компонентите на напрежението, представени в SI).По-специално, според данните в препратка 41 и представени на Фигура 1, нарастващите тумори показват промяна в константите на тъканна еластичност.По този начин преместванията и напреженията в областите на гостоприемника и тумора се определят напълно до набор от неизвестни константи \({{ \varvec{\upxi}}}_{n} = \{ \alpha_{n} ,{\mkern 1mu } \ beta_{ n} {\mkern 1mu} \gamma_{n} ,\eta_{n} \}\ ) има теоретично безкрайни измерения.За да се намерят тези вектори на коефициента, се въвеждат подходящи интерфейси и гранични условия между тумора и здравите области.Приемайки перфектно свързване на интерфейса тумор-гостоприемник \(r = a\), непрекъснатостта на изместванията и напреженията изисква следните условия:
Система (7) образува система от уравнения с безкрайни решения.В допълнение, всяко гранично условие ще зависи от аномалията \(\theta\).За намаляване на проблема с граничните стойности до пълен алгебричен проблем с \(N\) набора от затворени системи, всеки от които е в неизвестното \({{\varvec{\upxi}}}_{n} = \{ \alpha_ {n},{ \mkern 1mu} \beta_{n} {\mkern 1mu} \gamma_{n}, \eta_{n} \}_{n = 0,…,N}\) (с \ ( N \ до \infty \), теоретично), и за да се елиминира зависимостта на уравненията от тригонометричните членове, условията на интерфейса са записани в слаба форма, като се използва ортогоналността на полиномите на Legendre.По-специално, уравнението (7)1,2 и (7)3,4 се умножават по \(P_{n} \left( {\cos \theta} \right)\) и \(P_{n}^{ 1} \left( { \cos\theta}\right)\) и след това интегрирайте между \(0\) и \(\pi\) с помощта на математически идентичности:
По този начин условието на интерфейса (7) връща система от квадратни алгебрични уравнения, която може да бъде изразена в матрична форма като \({\mathbb{D}}_{n} (a) \cdot {{\varvec{\upxi }} } _{ n} = {\mathbf{q}}_{n} (a)\) и вземете неизвестното \({{\varvec{\upxi}}}_{n}\ ) чрез решаване на правилото на Крамър.
За да се оцени енергийният поток, разпръснат от сферата, и да се получи информация за неговия акустичен отговор въз основа на данни за разпръснатото поле, разпространяващо се в приемната среда, представлява интерес акустично количество, което е нормализирано бистатично напречно сечение на разсейване.По-специално, напречното сечение на разсейване, означено с \(s), изразява съотношението между акустичната мощност, предавана от разпръснатия сигнал, и разделението на енергията, пренасяна от падащата вълна.В това отношение величината на функцията на формата \(\left| {F_{\infty} \left(\theta \right)} \right|^{2}\) е често използвано количество при изследването на акустичните механизми вградени в течност или твърдо вещество Разпръскване на предмети в утайката.По-точно, амплитудата на функцията на формата се определя като диференциалното напречно сечение на разсейване \(ds\) на единица площ, което се различава от нормалата към посоката на разпространение на падащата вълна:
където \(f_{n}^{pp}\) и \(f_{n}^{ps}\) означават модалната функция, която се отнася до съотношението на мощностите на надлъжната вълна и разсеяната вълна спрямо падащата P-вълна в приемащата среда съответно се дават със следните изрази:
Частичните вълнови функции (10) могат да бъдат изследвани независимо в съответствие с теорията на резонансното разсейване (RST) 49, 50, 51, 52, което прави възможно отделянето на целевата еластичност от общото разсеяно поле при изследване на различни режими.Съгласно този метод функцията на модалната форма може да се разложи на сбор от две равни части, а именно \(f_{n} = f_{n}^{(res)} + f_{n}^{(b)}\ ) са свързани съответно с резонансните и нерезонансните фонови амплитуди.Функцията на формата на резонансния режим е свързана с реакцията на целта, докато фонът обикновено е свързан с формата на разсейвателя.За откриване на първия формант на целта за всеки режим, амплитудата на функцията на формата на модалния резонанс \(\left| {f_{n}^{(res)} \left( \theta \right)} \right|\ ) се изчислява при допускане на твърд фон, състоящ се от непроницаеми сфери в еластичен материал на хоста.Тази хипотеза се мотивира от факта, че като цяло както твърдостта, така и плътността се увеличават с растежа на туморната маса поради остатъчното компресионно напрежение.По този начин, при тежко ниво на растеж, съотношението на импеданс \(\rho_{T} c_{1T} /\rho_{H} c_{1H}\) се очаква да бъде по-голямо от 1 за повечето макроскопски солидни тумори, развиващи се в меки носни кърпи.Например, Krouskop et al.53 съобщават за съотношение на раков към нормален модул от около 4 за тъкан на простатата, докато тази стойност се увеличава до 20 за проби от тъкан на гърдата.Тези взаимоотношения неизбежно променят акустичния импеданс на тъканта, както се демонстрира и от еластографския анализ 54, 55, 56, и могат да бъдат свързани с локализирано удебеляване на тъканта, причинено от туморна хиперпролиферация.Тази разлика също е наблюдавана експериментално с прости тестове за компресия на блокове от тумор на гърдата, отгледани на различни етапи32, и ремоделирането на материала може да бъде добре проследено с предсказуеми междувидови модели на нелинейно растящи тумори43,44.Получените данни за коравина са пряко свързани с еволюцията на модула на Йънг на солидни тумори съгласно формулата \(E_{T} = S\left( {1 – \nu ^{2} } \right)/a\sqrt \ varepsilon\ )( сфери с радиус \(a\), коравина \(S\) и съотношение на Поасон \(\nu\) между две твърди плочи 57, както е показано на фигура 1).По този начин е възможно да се получат измервания на акустичния импеданс на тумора и гостоприемника при различни нива на растеж.По-специално, в сравнение с модула на нормална тъкан, равен на 2 kPa на фиг. 1, модулът на еластичност на тумори на гърдата в обемен диапазон от около 500 до 1250 mm3 води до увеличение от около 10 kPa до 16 kPa, което е в съответствие с отчетените данни.в препратки 58, 59 беше установено, че налягането в пробите от гръдна тъкан е 0,25–4 kPa с изчезваща предварителна компресия.Приемете също, че коефициентът на Поасон на почти несвиваема тъкан е 41,60, което означава, че плътността на тъканта не се променя значително с увеличаване на обема.По-специално се използва средната масова гъстота на населението \(\rho = 945\,{\text{kg}}\,{\text{m}}^{ – 3}\)61.С тези съображения твърдостта може да приеме фонов режим, като се използва следният израз:
Където неизвестната константа \(\widehat{{{\varvec{\upxi))))_{n} = \{\delta_{n} ,\upsilon_{n} \}\) може да бъде изчислена, като се вземе предвид непрекъснатостта отклонение ( 7 )2,4, тоест чрез решаване на алгебричната система \(\widehat{{\mathbb{D}}}_{n} (a) \cdot \widehat{({\varvec{\upxi}} } } _{n } = \widehat{{\mathbf{q}}}_{n} (a)\) с непълнолетни\(\widehat{{\mathbb{D}}}_{n} (a) = \ { { \ mathbb{D}}_{n} (a)\}_{{\{ (1,3),(1,3)\} }}\) и съответния опростен колонен вектор\(\widehat {{\mathbf {q}}}_{n} (а)\). Предоставя основни познания в уравнение (11), две амплитуди на функцията на резонансния режим на обратно разсейване \(\left| {f_{n}^{{). \left( {res} \right)\,pp}} \left( \theta \right)} \right| = \left|{f_{n}^{pp} \left( \theta \right) – f_{ n}^{pp(b)} \left( \theta \right)} \right|\) и \( \left|{f_{n}^{{\left( {res} \right)\,ps} } \left( \theta \right)} \right|= \left|{f_{n}^{ps} \left( \theta \right) – f_{n}^{ps(b)} \left( \ тета \right)} \right|\) се отнася за възбуждане на P-вълна и съответно отражение на P- и S-вълна.Освен това, първата амплитуда беше оценена като \(\theta = \pi\), а втората амплитуда беше оценена като \(\theta = \pi/4\).Чрез зареждане на различни свойства на състава.Фигура 2 показва, че резонансните характеристики на туморни сфероиди до около 15 mm в диаметър са концентрирани главно в честотната лента от 50-400 kHz, което показва възможността за използване на нискочестотен ултразвук за предизвикване на резонансно възбуждане на тумора.клетки.Много.В тази честотна лента RST анализът разкрива едномодови форманти за режими 1 до 6, подчертани на Фигура 3. Тук и двете pp- и ps-разпръснати вълни показват форманти от първия тип, срещащи се при много ниски честоти, които нарастват от около 20 kHz за режим 1 до около 60 kHz за n = 6, което не показва значителна разлика в радиуса на сферата.След това резонансната функция ps се разпада, докато комбинацията от големи амплитудни pp форманти осигурява периодичност от около 60 kHz, показвайки по-високо честотно изместване с увеличаване на номера на модата.Всички анализи бяха извършени с помощта на компютърен софтуер Mathematica®62.
Функциите на формата на обратното разсейване, получени от модула на тумори на гърдата с различни размери, са показани на Фиг. 1, където най-високите ленти на разсейване са подчертани, като се вземе предвид суперпозицията на режима.
Резонанси на избрани режими от \(n = 1\) до \(n = 6\), изчислени при възбуждане и отразяване на P-вълната при различни размери на тумора (черни криви от \(\left | {f_{ n} ^ {{\ left( {res} \right)\,pp}} \left( \pi \right)} \right| = \left|. f_{n }^{pp(b)} \left( \pi \right)} \right|\)) и възбуждане на P-вълна и отражение на S-вълна (сиви криви, дадени от функцията на модалната форма \( \left | { f_{n }^{\left( {res} \right)\,ps}} \left( {\pi /4} \right)} \right| = \left|. \left( {\pi /4} \right) – f_{n}^{ps(b)} \left( {\pi /4} \right)} \right |\)).
Резултатите от този предварителен анализ, използващ условия на разпространение в далечно поле, могат да ръководят избора на специфични за задвижването честоти на задвижване в следващите числени симулации за изследване на ефекта от микровибрационния стрес върху масата.Резултатите показват, че калибрирането на оптималните честоти може да бъде специфично за етапа по време на растежа на тумора и може да бъде определено с помощта на резултатите от модели на растеж за установяване на биомеханични стратегии, използвани в терапията на заболяването, за правилно прогнозиране на ремоделирането на тъканите.
Значителният напредък в нанотехнологиите кара научната общност да намира нови решения и методи за разработване на миниатюрни и минимално инвазивни медицински устройства за in vivo приложения.В този контекст технологията LOF показа забележителна способност за разширяване на възможностите на оптичните влакна, позволявайки разработването на нови минимално инвазивни устройства с оптични влакна за приложения в областта на науката за живота21, 63, 64, 65. Идеята за интегриране на 2D и 3D материали с желани химични, биологични и оптични свойства на страните 25 и/или краищата 64 на оптичните влакна с пълен пространствен контрол в наномащаба води до появата на нов клас оптични нанооптоди от влакна.има широк спектър от диагностични и терапевтични функции.Интересното е, че поради своите геометрични и механични свойства (малко напречно сечение, голямо съотношение на страните, гъвкавост, ниско тегло) и биосъвместимостта на материалите (обикновено стъкло или полимери), оптичните влакна са много подходящи за вкарване в игли и катетри.Медицински приложения20, проправящи пътя за нова визия на „болницата с игли“ (вижте Фигура 4).
Всъщност, поради степените на свобода, предоставени от LOF технологията, чрез използване на интегрирането на микро- и наноструктури, направени от различни метални и/или диелектрични материали, оптичните влакна могат да бъдат правилно функционализирани за специфични приложения, често поддържащи резонансно възбуждане.Светлинното поле 21 е силно позиционирано.Ограничаването на светлината в скала на дължина на вълната, често в комбинация с химическа и/или биологична обработка63 и интегрирането на чувствителни материали като интелигентни полимери65,66 може да подобри контрола върху взаимодействието на светлината и материята, което може да бъде полезно за тераностични цели.Изборът на тип и размер на интегрираните компоненти/материали очевидно зависи от физичните, биологичните или химичните параметри, които трябва да бъдат открити21,63.
Интегрирането на LOF сонди в медицински игли, насочени към специфични места в тялото, ще даде възможност за локални течности и тъканни биопсии in vivo, позволявайки едновременно локално лечение, намаляване на страничните ефекти и повишаване на ефективността.Потенциалните възможности включват откриване на различни циркулиращи биомолекули, включително рак.биомаркери или микроРНК (miPHK)67, идентифициране на ракови тъкани с помощта на линейна и нелинейна спектроскопия, като раманова спектроскопия (SERS)31, фотоакустично изображение с висока разделителна способност22,28,68, лазерна хирургия и аблация69 и лекарства за локално доставяне, използващи светлина27 и автоматично насочване на иглите в човешкото тяло20.Струва си да се отбележи, че въпреки че използването на оптични влакна избягва типичните недостатъци на „класическите“ методи, базирани на електронни компоненти, като необходимостта от електрически връзки и наличието на електромагнитни смущения, това позволява различни LOF сензори да бъдат ефективно интегрирани в система.единична медицинска игла.Особено внимание трябва да се обърне на намаляването на вредните въздействия като замърсяване, оптични смущения, физически препятствия, които причиняват кръстосани ефекти между различни функции.Но също така е вярно, че много от споменатите функции не трябва да са активни едновременно.Този аспект позволява поне да се намалят смущенията, като по този начин се ограничава отрицателното въздействие върху работата на всяка сонда и точността на процедурата.Тези съображения ни позволяват да разглеждаме концепцията за „иглата в болницата“ като проста визия за поставяне на солидна основа за следващото поколение терапевтични игли в науките за живота.
По отношение на конкретното приложение, обсъдено в тази статия, в следващия раздел ще изследваме числено способността на медицинска игла да насочва ултразвукови вълни в човешки тъкани, използвайки тяхното разпространение по оста.
Разпространението на ултразвукови вълни през медицинска игла, напълнена с вода и поставена в меките тъкани (вижте диаграмата на Фиг. 5а), е моделирано с помощта на търговския софтуер Comsol Multiphysics, базиран на метода на крайните елементи (FEM)70, където иглата и тъканта са моделирани като линейно еластична среда.
Позовавайки се на фигура 5b, иглата е моделирана като кух цилиндър (известен също като „канюла“), изработен от неръждаема стомана, стандартен материал за медицински игли71.По-специално, той е моделиран с модул на Йънг E = 205 GPa, коефициент на Поасон ν = 0,28 и плътност ρ = 7850 kg m −372,73.Геометрично иглата се характеризира с дължина L, вътрешен диаметър D (наричан още „хлабина“) и дебелина на стената t.В допълнение, върхът на иглата се счита за наклонен под ъгъл α по отношение на надлъжната посока (z).Обемът на водата по същество съответства на формата на вътрешната област на иглата.В този предварителен анализ се приема, че иглата е напълно потопена в област от тъкан (предполага се, че се простира за неопределено време), моделирана като сфера с радиус rs, който остава постоянен при 85 mm по време на всички симулации.По-подробно, завършваме сферичната област с идеално съчетан слой (PML), който поне намалява нежеланите вълни, отразени от „въображаемите“ граници.След това избрахме радиуса rs, така че да поставим границата на сферичната област достатъчно далеч от иглата, за да не повлияе на изчислителното решение, и достатъчно малък, за да не повлияе на изчислителната цена на симулацията.
Хармонично надлъжно изместване на честотата f и амплитудата A се прилага към долната граница на геометрията на иглата;тази ситуация представлява входен стимул, приложен към симулираната геометрия.В останалите граници на иглата (в контакт с тъкан и вода) се счита, че приетият модел включва връзка между две физически явления, едното от които е свързано със структурната механика (за зоната на иглата) и другият към строителната механика.(за игловидната област), така че съответните условия се налагат върху акустиката (за водата и игловидната област)74.По-специално, малките вибрации, приложени към леглото на иглата, причиняват малки смущения на напрежението;по този начин, ако приемем, че иглата се държи като еластична среда, векторът на изместване U може да бъде оценен от уравнението на еластодинамичното равновесие (Navier)75.Структурните трептения на иглата причиняват промени във водното налягане вътре в нея (считано за стационарно в нашия модел), в резултат на което звуковите вълни се разпространяват в надлъжната посока на иглата, като по същество се подчиняват на уравнението на Хелмхолц76.И накрая, ако приемем, че нелинейните ефекти в тъканите са незначителни и че амплитудата на срязващите вълни е много по-малка от амплитудата на вълните на налягане, уравнението на Хелмхолц може също да се използва за моделиране на разпространението на акустични вълни в меките тъкани.След това приближение тъканта се разглежда като течност77 с плътност от 1000 kg/m3 и скорост на звука от 1540 m/s (пренебрегвайки зависимите от честотата ефекти на затихване).За да се свържат тези две физически полета, е необходимо да се осигури непрекъснатостта на нормалното движение на границата на твърдото тяло и течността, статичното равновесие между налягането и напрежението, перпендикулярно на границата на твърдото тяло, и тангенциалното напрежение на границата на твърдото тяло. течността трябва да е равна на нула.75 .
В нашия анализ ние изследваме разпространението на акустични вълни по протежение на игла при стационарни условия, като се фокусираме върху влиянието на геометрията на иглата върху излъчването на вълни вътре в тъканта.По-специално, ние изследвахме влиянието на вътрешния диаметър на иглата D, дължината L и ъгъла на скосяване α, като поддържахме дебелината t фиксирана на 500 µm за всички изследвани случаи.Тази стойност на t е близка до типичната стандартна дебелина на стената 71 за търговски игли.
Без загуба на общост, честотата f на хармоничното изместване, приложено към основата на иглата, се приема за равна на 100 kHz, а амплитудата A е 1 μm.По-специално, честотата е зададена на 100 kHz, което е в съответствие с аналитичните оценки, дадени в раздела „Анализ на разсейване на сферични туморни маси за оценка на зависимите от растежа ултразвукови честоти“, където е установено подобно на резонанс поведение на туморни маси в честотния диапазон от 50–400 kHz, като най-голямата амплитуда на разсейване е концентрирана при по-ниски честоти около 100–200 kHz (виж Фиг. 2).
Първият изследван параметър беше вътрешният диаметър D на иглата.За удобство се определя като цяло число от дължината на акустичната вълна в кухината на иглата (т.е. във вода λW = 1,5 mm).Наистина, явленията на разпространение на вълни в устройства, характеризиращи се с дадена геометрия (например във вълновод), често зависят от характерния размер на използваната геометрия в сравнение с дължината на вълната на разпространяващата се вълна.Освен това, в първия анализ, за ​​да подчертаем по-добре ефекта на диаметъра D върху разпространението на акустичната вълна през иглата, разгледахме плосък връх, задавайки ъгъл α = 90 °.По време на този анализ дължината на иглата L беше фиксирана на 70 mm.
На фиг.6а показва средния интензитет на звука като функция на параметъра на безразмерната скала SD, т.е. D = λW/SD, оценен в сфера с радиус 10 mm, центриран върху съответния връх на иглата.Мащабиращият параметър SD се променя от 2 до 6, т.е. разглеждаме D стойности в диапазона от 7,5 mm до 2,5 mm (при f = 100 kHz).Гамата включва и стандартна стойност от 71 за медицински игли от неръждаема стомана.Както се очаква, вътрешният диаметър на иглата влияе върху интензитета на звука, излъчван от иглата, с максимална стойност (1030 W/m2), съответстваща на D = λW/3 (т.е. D = 5 mm) и тенденция към намаляване с намаляване на диаметър.Трябва да се има предвид, че диаметърът D е геометричен параметър, който също влияе върху инвазивността на медицинското изделие, така че този критичен аспект не може да бъде пренебрегнат при избора на оптималната стойност.Следователно, въпреки че намаляването на D се дължи на по-ниското предаване на акустичния интензитет в тъканите, за следващите изследвания диаметърът D = λW/5, т.е. D = 3 mm (съответства на стандарта 11G71 при f = 100 kHz) , се счита за разумен компромис между натрапчивостта на устройството и предаването на интензитета на звука (средно около 450 W/m2).
Средният интензитет на звука, излъчван от върха на иглата (считан за плосък), в зависимост от вътрешния диаметър на иглата (a), дължината (b) и ъгъла на скосяване α (c).Дължината в (a, c) е 90 mm, а диаметърът в (b, c) е 3 mm.
Следващият параметър, който трябва да се анализира, е дължината на иглата L. Съгласно предишния казус, ние разглеждаме наклонен ъгъл α = 90° и дължината се мащабира като кратно на дължината на вълната във вода, т.е. разглеждаме L = SL λW .Параметърът на безразмерната скала SL се променя от 3 на 7, като по този начин се оценява средният интензитет на звука, излъчван от върха на иглата в диапазона на дължина от 4,5 до 10,5 mm.Този диапазон включва типични стойности за търговски игли.Резултатите са показани на фиг.6b, показваща, че дължината на иглата L има голямо влияние върху предаването на интензитета на звука в тъканите.По-конкретно, оптимизирането на този параметър направи възможно подобряването на предаването с около порядък.Всъщност, в анализирания диапазон на дължина, средният интензитет на звука приема локален максимум от 3116 W/m2 при SL = 4 (т.е. L = 60 mm), а другият съответства на SL = 6 (т.е. L = 90 mm). мм).
След като анализирахме влиянието на диаметъра и дължината на иглата върху разпространението на ултразвук в цилиндрична геометрия, ние се фокусирахме върху влиянието на ъгъла на скосяване върху предаването на интензитета на звука в тъканите.Средният интензитет на звука, излъчван от върха на влакното, беше оценен като функция на ъгъла α, променяйки стойността си от 10 ° (остър връх) до 90 ° (плосък връх).В този случай радиусът на интегриращата сфера около разглеждания връх на иглата е 20 mm, така че за всички стойности на α върхът на иглата е включен в обема, изчислен от средната стойност.
Както е показано на фиг.6c, когато върхът е заострен, т.е. когато α намалява, започвайки от 90 °, интензитетът на предавания звук се увеличава, достигайки максимална стойност от около 1,5 × 105 W/m2, което съответства на α = 50 °, т.е. 2 е с порядък по-висока спрямо плоското състояние.С по-нататъшно заточване на върха (т.е. при α под 50 °), интензитетът на звука има тенденция да намалява, достигайки стойности, сравними със сплескан връх.Въпреки това, въпреки че разгледахме широк диапазон от ъгли на скосяване за нашите симулации, струва си да се има предвид, че заточването на върха е необходимо, за да се улесни въвеждането на иглата в тъканта.Всъщност по-малък ъгъл на скосяване (около 10°) може да намали силата 78, необходима за проникване в тъканта.
В допълнение към стойността на интензитета на звука, предаван в тъканта, ъгълът на скосяване също влияе върху посоката на разпространение на вълната, както е показано на графиките на нивото на звуковото налягане, показани на Фиг. 7a (за плоския връх) и 3b (за 10° ).скосен връх), успореден. Надлъжната посока се оценява в равнината на симетрия (yz, виж фиг. 5).В крайна сметка тези две съображения, нивото на звуково налягане (означавано като 1 µPa) е концентрирано главно в кухината на иглата (т.е. във водата) и се излъчва в тъканта.По-подробно, в случай на плосък връх (фиг. 7а), разпределението на нивото на звуковото налягане е напълно симетрично по отношение на надлъжната посока и могат да се разграничат стоящи вълни във водата, изпълваща тялото.Вълната е ориентирана надлъжно (ос z), амплитудата достига максималната си стойност във вода (около 240 dB) и намалява напречно, което води до затихване от около 20 dB на разстояние 10 mm от центъра на иглата.Както се очаква, въвеждането на заострен връх (фиг. 7b) нарушава тази симетрия и антинодите на стоящите вълни се „отклоняват“ според върха на иглата.Очевидно тази асиметрия влияе върху интензитета на излъчване на върха на иглата, както е описано по-рано (фиг. 6в).За по-добро разбиране на този аспект, акустичният интензитет беше оценен по линия на срязване, ортогонална на надлъжната посока на иглата, която беше разположена в равнината на симетрия на иглата и разположена на разстояние 10 mm от върха на иглата ( води до Фигура 7в).По-конкретно, разпределенията на интензитета на звука, оценени при 10°, 20° и 30° наклонени ъгли (съответно сини, червени и зелени плътни линии), бяха сравнени с разпределението близо до плоския край (черни пунктирани криви).Разпределението на интензитета, свързано с иглите с плосък връх, изглежда симетрично спрямо центъра на иглата.По-специално, тя приема стойност от около 1420 W/m2 в центъра, преливане от около 300 W/m2 на разстояние ~8 mm и след това намалява до стойност от около 170 W/m2 при ~30 mm .Когато върхът стане заострен, централният лоб се разделя на повече дялове с различна интензивност.По-конкретно, когато α е 30 °, три венчелистчета могат да бъдат ясно разграничени в профила, измерен на 1 mm от върха на иглата.Централният е почти в центъра на иглата и има прогнозна стойност от 1850 W / m2, а по-високият вдясно е на около 19 mm от центъра и достига 2625 W / m2.При α = 20° има 2 основни листа: един на -12 mm при 1785 W/m2 и един на 14 mm при 1524 W/m2.Когато върхът стане по-остър и ъгълът достигне 10°, се достига максимум от 817 W/m2 при около -20 mm, а по протежение на профила се виждат още три листа с малко по-малък интензитет.
Ниво на звуково налягане в равнината на симетрия y–z на игла с плосък край (a) и 10° скосяване (b).( c ) Разпределение на акустичния интензитет, оценено по протежение на линията на срязване, перпендикулярна на надлъжната посока на иглата, на разстояние 10 mm от върха на иглата и разположена в равнината на симетрия yz.Дължината L е 70 mm, а диаметърът D е 3 mm.
Взети заедно, тези резултати показват, че медицинските игли могат да се използват ефективно за предаване на ултразвук при 100 kHz в меките тъкани.Интензитетът на излъчвания звук зависи от геометрията на иглата и може да бъде оптимизиран (при спазване на ограниченията, наложени от инвазивността на крайното устройство) до стойности в диапазона от 1000 W/m2 (при 10 mm).приложен към дъното на иглата 1. В случай на микрометърно изместване, иглата се счита за напълно вкарана в безкрайно разширяващата се мека тъкан.По-специално, ъгълът на скосяване силно влияе върху интензивността и посоката на разпространение на звуковите вълни в тъканта, което основно води до ортогоналността на среза на върха на иглата.
За да се подпомогне разработването на нови стратегии за лечение на тумори, базирани на използването на неинвазивни медицински техники, разпространението на нискочестотен ултразвук в туморната среда беше анализирано аналитично и изчислително.По-специално, в първата част на изследването, временно еластодинамично решение ни позволи да изследваме разсейването на ултразвукови вълни в твърди туморни сфероиди с известен размер и твърдост, за да изследваме честотната чувствителност на масата.След това бяха избрани честоти от порядъка на стотици килохерци и локалното приложение на вибрационен стрес в туморната среда с помощта на задвижване с медицинска игла беше моделирано в числена симулация чрез изследване на влиянието на основните конструктивни параметри, които определят преноса на акустичния силата на инструмента спрямо околната среда.Резултатите показват, че медицинските игли могат да се използват ефективно за облъчване на тъкани с ултразвук, а неговият интензитет е тясно свързан с геометричния параметър на иглата, наречен работна акустична дължина на вълната.Всъщност интензитетът на облъчване през тъканта се увеличава с увеличаване на вътрешния диаметър на иглата, достигайки максимум, когато диаметърът е три пъти дължината на вълната.Дължината на иглата също осигурява известна степен на свобода за оптимизиране на експозицията.Последният резултат наистина се максимизира, когато дължината на иглата е настроена на определено кратно на работната дължина на вълната (по-специално 4 и 6).Интересното е, че за честотния диапазон, който представлява интерес, оптимизираните стойности на диаметъра и дължината са близки до тези, които обикновено се използват за стандартни търговски игли.Ъгълът на скосяване, който определя остротата на иглата, също влияе върху емисионната способност, достигайки пик при около 50° и осигурявайки добро представяне при около 10°, което обикновено се използва за търговски игли..Резултатите от симулацията ще бъдат използвани за насочване на внедряването и оптимизирането на интраиглената диагностична платформа на болницата, интегриране на диагностичен и терапевтичен ултразвук с други терапевтични решения в устройството и реализиране на съвместни интервенции за прецизна медицина.
Koenig IR, Fuchs O, Hansen G, von Mutius E. и Kopp MV Какво е прецизна медицина?Eur, чужд.Вестник 50, 1700391 (2017).
Collins, FS и Varmus, H. Нови инициативи в прецизната медицина.Н. инж.J. Медицина.372, 793–795 (2015).
Hsu, W., Markey, MK и Wang, MD.Информатика за биомедицински изображения в ерата на прецизната медицина: постижения, предизвикателства и възможности.сладко.лекарство.информирам.Асистент.20(6), 1010–1013 (2013).
Garraway, LA, Verweij, J. & Ballman, KV Прецизна онкология: преглед.J. Клинична.Oncol.31, 1803–1805 (2013).
Wiwatchaitawee, K., Quarterman, J., Geary, S. и Salem, A. Подобряване на терапията с глиобластом (GBM) с помощта на система за доставяне, базирана на наночастици.AAPS PharmSciTech 22, 71 (2021).
Aldape K, Zadeh G, Mansouri S, Reifenberger G и von Daimling A. Глиобластом: патология, молекулярни механизми и маркери.Acta невропатология.129 (6), 829–848 (2015).
Буш, NAO, Chang, SM и Berger, MS Настоящи и бъдещи стратегии за лечение на глиома.неврохирургия.Изд.40, 1–14 (2017).